Sejarah Pandemi Penyakit Influenza - Gejala influenza manusia dikemukakan dengan jelas oleh Hippocrates kurang lebih 2.400 tahun lalu. Walaupun virus nampaknya menyebabkan epidemi sepanjang sejarah manusia, data historis mengenai influenza sulit untuk diinterpretasikan, karena gejalanya dapat serupa dengan gejala penyakit pernapasan lain. Penyakit ini mungkin telah menyebar dari Eropa ke Amerika pada waktu kolonisasi Amerika oleh orang-orang Eropa; karena hampir seluruh penduduk Antilles terbunuh oleh epidemi yang mirip dengan influenza yang menyebar pada tahun 1493, setelah kedatangan Christopher Columbus.
Laporan pertama yang meyakinkan mengenai pandemi influenza adalah wabah pada tahun 1580, yang bermula di Rusia dan menyebar ke Eropa lewat Afrika. Di Roma, lebih dari 8.000 orang meninggal, dan beberapa kota spanyol hampir seluruhnya musnah. Pandemi terus berlanjut secara sporadis sampai abad ke 17 dan 18, dengan pandemi 1830-1833 yang terutama menyebar dengan luas; pandemi tersebut menginfeksi kurang lebih seperempat dari penduduk yang terpapar.
Wabah yang paling terkenal dan paling mematikan adalah pandemi flu 1918 (pandemi flu spanyol) (influenza tipe A, subtipe H1N1), yang berlangsung antara tahun 1918 sampai 1919. Tidak diketahui dengan pasti seberapa banyak kematian yang ditimbulkan, namun perkiraannya berkisar antara 20 sampai 100 juta orang. Pandemi ini disebut sebagai “pembantaian medis terbesar dalam sejarah” dan mungkin telah membunuh orang sama banyaknya dengan Kematian Hitam.[ Angka kematian yang sangat besar ini disebabkan oleh tingkat infeksi yang sangat tinggi sampai 50% dan tingkat gejala yang sangat berat, diduga disebabkan oleh badai sitokin. Gejala flu pada tahun 1918 sangat tidak biasa sampai-sampai influenza pada awalnya salah didiagnosis sebagai demam dengue, kolera, ataupun demam tifoid. Satu pengamat menuliskan, “Salah satu komplikasi yang paling berat adalah perdarahan dari selaput lendir, terutama dari hidung, lambung, dan usus. Perdarahan dari telinga dan perdarahan petechia juga terjadi.” Mayoritas kematian disebabkan oleh pneumonia bakterial, infeksi sekunder yang ditimbulkan oleh influenza, namun virus juga membunuh orang secara langsung, menimbulkan perdarahan masif dan edema paru.
Pandemi flu 1918 (pandemi flu Spanyol) betul-betul mendunia, bahkan menyebar sampai ke Kutub Utara dan Kepulauan Pasifik yang jauh. Penyakit yang sangat berat membunuh antara 2 sampai 20% dari penderita yang terinfeksi, tidak seperti tingkat kematian epidemi flu yang biasanya hanya 0,1%. Gejala lain dari pandemi ini adalah kejadian ini sebagian besar membunuh dewasa muda, dengan 99% kematian pandemi influenza terjadi pada orang-orang berusia di bawah 65, dan lebih dari setengahnya berusia 20 sampai 40 tahun. Hal ini tidak biasa karena influenza biasanya paling mematikan pada usia sangat muda (dibawah usia 2 tahun) dan pada usia sangat tua (diatas 70 tahun). Mortalitas total dari pandemi 1918-1919 tidak diketahui, namun diperkirakan antara 2,5% sampai 5% dari seluruh populasi dunia telah meninggal karenanya. Sebanyak 25 juta mungkin telah meninggal dalam 25 minggu pertama; sebagai perbandingan, HIV/AIDS telah membunuh 25 juta penderitanya dalam 25 tahun pertama.
Pandemi flu yang terjadi selanjutnya tidak berdampak begitu besar. Pandemi tersebut adalah Flu Asia 1957 (tipe A, galur H2N2) dan Flu Hongkong 1968 (Tipe A, galur H3N2), namun wabah yang lebih kecil ini bahkan membunuh jutaan orang. Pada pandemi yang terjadi belakangan antibiotik telah tersedia untuk mengendalikan infeksi sekunder dan hal tersebut telah membantu mengurangi mortalitas dibandingkan dengan Flu Spanyol 1918.

Virus influenza pertama yang berhasil diisolasi berasal dari unggas, saat pada tahun 1901 agen yang menimbulkan penyakit yang disebut “fowl plague” dilewatkan melalui filter Chamberland, yang memiliki pori yang ukurannya terlalu kecil untuk dilalui oleh bakteria. Etiologi influenza, famili virus Orthomyxoviridae, pertama kali ditemukan pada babi oleh Richard Shope pada tahun 1931. Penemuan ini segera diikuti oleh isolasi virus dari manusia oleh sekelompok peneliti yang dipimpin oleh Patrick Laidlaw dari Dewan Penelitian Brtainia Raya pada tahun 1933. Namun, pada tahun 1935, saat Wendell Stanley pertama kali mengristalisasikan tobacco mosaic virus barulah sifat non seluler dari virus diketahui.
Langkah signifikan pertama dalam mencegah influenza adalah dikembangkannya vaksin virus mati untuk influenza pada tahun 1944 oleh Thomas Francis, Jr.. Hal ini merupakan perkembangan dari karya Frank Macfarlane Burnet, seorang Australia, yang menunjukkan bahwa virus akan kehilangan virulensinya saat ia dikultur dalam telur ayam yang telah dibagi.  Aplikasi dari temuan ini oleh Francis memungkinkan ia dan tim penelitinya di Universitas Michigan untuk mengembangkan caksin influenza pertama, dengan dukungan dari Angkatan Bersenjata Amerika Serikat. Dinas Ketentaraan memiliki keterlibatan pada penelitian ini karena pengalaman pada influenza pada Perang Dunia I, saat ribuan tentara terbunuh oleh virus dalam hitungan bulan.Dibandingkan dengan vaksin, perkembangan obat anti-influenza lebih lambat, dengan dikeluarkannya lisensi amantadine pada tahun 1966, dan hampir tiga puluh tahun kemudian, golongan obat berikutnya (inhibitor neruaminidase) dikembangkan